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Zytodiagnostik der Zerebrospinalflüssigkeit
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Dopamin

Die Rolle von Dopamin im zentralen Nervensystem 1991.
Übersichtsarbeit für den 1. Grad der Spezialisierung in Neurologie.
Aus der neurologischen Abteilung des Bergbau-Medizinzentrums in Kattowitz.
Abteilungsleiter: Assoc. Dr. Hab. N. med. Zofia Kazibutowska

Dopamin / DA / ist ein Katecholamin, das im Körper aus L-Tyrosin produziert wird, einer Aminosäure, die auch ein Substrat der Schilddrüsenhormone ist. Der direkte Vorläufer von DA ist Dihydroxyphenylalanin (DOPA) und das Enzym, das die biochemische Reaktion der DA-Bildung ermöglicht, ist die DOPA-Decarboxylase. Unter physiologischen Bedingungen ist DA ein Substrat für andere Katecholamine: Noradrenalin und Adrenalin. Der Katabolismus der oben genannten Katecholamine führt zur Bildung ihrer Methylderivate sowie der im Urin nachweisbaren Vanillinmandel- und Homovanillinsäure. In einer 24-Stunden-Urinsammlung unter physiologischen Bedingungen werden 2–12 mg Vanillinmandelsäure nachgewiesen. Die im Urin und Plasma gemessenen Katecholaminmetaboliten stammen größtenteils aus Aminen, die von chromaffinen Zellen des Nebennierenmarks synthetisiert werden. Diese Zellen sind Effektoren des sympathischen Nervensystems, die bei der Stressreaktion aktiviert werden. Ein akutes Versagen dieses Systems sowie andere pathophysiologische Zustände, die durch einen Schock kompliziert werden, führten zum Einsatz von Katecholaminen, einschließlich DA, als schnelle und wirksame Blutdruckmittel zur Aufrechterhaltung des Blutdrucks.
Im Körper eines gesunden Menschen beträgt der im Plasma ermittelte Gesamt-DA-Gehalt 7,7 bis 27,0 nmol/l und die freie DA-Fraktion 0,78 bis 3,8 nmol/l. Im Urin beträgt die Menge an nicht metabolisiertem DA 1900 nmol pro Tag. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit von DA – 1,75 Min. – werden bei einem Mangel an DA im zentralen Nervensystem keine reinen DA-Präparate verwendet, sondern dessen Vorstufe L-DOPA, meist in komplexen Präparaten. Die Rolle von DA im zentralen Nervensystem ergibt sich aus seiner Verteilung im Gehirn. DA ist als Neurotransmitter eine aktive Substanz im Netzwerk der Neuronen, die vom Mittelhirn in die höheren Ebenen des Gehirns aufsteigen. Die Zellkörper dieser Neuronen befinden sich in der melaninreichen Zona Compacta Substantiae Nigrae. Die hier ausgehenden Axone gehen in mehrere Systeme. Neuronengruppen in der Substantia nigra werden mit A.8-A10 und A12 bezeichnet. A8 bezeichnet eine Gruppe DAerger Zellen, die aus dem Feld neben dem roten Kern entstehen. A9 sind Neuronen des lateralen Teils der Substantia nigra, deren Axone sich bis zum Striatum erstrecken. A10 ist eine Gruppe von Neuronen im ventralen Teil des Tectums, die das Mittelhirn mit der präfrontalen Region verbindet und das mesolimbische System bildet /8/. Die Funktionen des DA-ergen Systems hängen mit den Aktivitäten der meisten im Gehirn vorhandenen Neurotransmitter zusammen und unterliegen einer Reihe von Modulationen. Es wurde festgestellt, dass die Aktivität von Neuronen der Gruppen A9 und A10 durch Neurotensin, Substanz P und Dynorphin moduliert wird und einige DA-erge Zellen gleichzeitig Cholecystokinin synthetisieren. Die Empfindlichkeit des DA-ergen Systems gegenüber den Wirkungen von Opioiden wurde ebenfalls nachgewiesen. A9- und A10-Neuronen reagieren gleich auf Enkephaline, aber unterschiedlich auf Morphin und Beta-Endorphin. Alpha- und Gamma-Endorphin haben dagegen gegensätzliche Effekte auf das DA-erge System /6,12/. Aus biologischer Sicht ist die Rolle des Einflusses DA-erger Bahnen auf die präfrontale Region äußerst wichtig. Dabei wurde berücksichtigt, dass der im Neokortex mit Bedacht eingesetzte Neurotransmitter Acetylcholin ist. Ein DA-Mangel kann auch für den Verlust höherer neuronaler Funktionen verantwortlich sein, die von der ordnungsgemäßen Funktion dieser Gehirnregion abhängen. Kürzlich wurde entdeckt, dass es möglich ist, den DA-Stoffwechsel im präfrontalen Bereich mithilfe eines Benzodiazepin-Antagonisten zu steigern: FG/7142-Methyl-beta-Carbolin-3-carboxamid. Seine Wirkung wird durch die vorherige Gabe von Benzodiazepinen aufgehoben /8/. Die Effektoren der DA-Wirkung im zentralen Nervensystem sind zwei Arten seiner Rezeptoren: D1 und D2. Ihre Stimulation ist mit einer Veränderung des Adenylylcyclase-Spiegels in der Effektorzellmembran verbunden. Synapsen mit D1- und D2-Rezeptoren unterscheiden sich in ihrer Lage und werden mithilfe ausgewählter Marker definiert. Für den D1-Rezeptor ist der Antagonist Flupenthixol und der Agonist das Mittel SKF-38393. D1-Rezeptoren sind in den Neuronen des Striatums vorhanden und werden durch Kainsäure geschädigt. Gleichzeitig zerstört sie den absteigenden Weg vom Striatum zur Substantia nigra /3,6/.Der D2-Rezeptorantagonist ist Spiperon und der Agonist ist N-Propylnorapomorphin. Beide Rezeptortypen haben auch gemeinsame Antagonisten: Butyrophenon und Mutterkornalkaloide, wobei Butyrophenon ein schwacher Antagonist für D1-Rezeptoren ist. D2-Rezeptoren wurden an den synaptischen Enden kortikostriataler Neuronen und in der Hypophyse gefunden. Eine Schädigung der D2-Rezeptoren tritt beim Parkinsonismus auf, wenn sich der Verlust DA-erger Neuronen des Nucleus caudatus als hyperton-hypokinetisches Syndrom mit Tremor äußert, und im Falle einer Schädigung des Nucleus subthalamicus als Myoklonus, athetotische, torsionale und ballistische Bewegungen. Dieses Syndrom ist außerdem eine häufige Komplikation bei der Einnahme von Neuroleptika und kann auch nach Absetzen der Medikamente als dauerhafter Defekt bestehen bleiben. Die DA-Sekretion in der Substantia nigra hängt eng mit der Aktivität des Nucleus caudatus zusammen und trägt dazu bei, das Gleichgewicht zwischen der Aktivität der Alpha- und Gamma-Motoneuronen aufrechtzuerhalten. Eine Schädigung dieser Struktur äußert sich in einer erhöhten Aktivität der Alphaneuronen und Muskelsteifheit. Erkrankungen, die mit einer Unterfunktion der DA-ergen Bahnen einhergehen, erfordern einen Ersatz dieses Katecholamins. Beim Parkinson-Syndrom werden zusätzlich Anticholinergika eingesetzt, um die damit einhergehende Überaktivität des cholinergen Systems zu reduzieren. Die Blockade muskarinischer Rezeptoren mit parasympatholytischen Substanzen reduziert die Symptome des primären und sekundären Parkinsonismus. Eine Erhöhung des endogenen DA-Spiegels ist auch indirekt möglich – durch eine Verringerung der Aktivität von Monoaminooxidasen (MAO). Es gibt zwei Arten dieser Katecholamin-spaltenden Enzyme. MAO-A kommt in der Lunge und MAO-B in der Leber, den Nieren, dem Gehirn und den Blutplättchen vor. DA ist ein Substrat beider MAO-Typen, und der bei Parkinson eingesetzte MAO-B-Hemmer Deprenyl (Jumex) ermöglicht in Kombination mit L-DOPA eine Dosisreduzierung. Eine Korrektur des gestörten neurohormonellen Gleichgewichts im Striatum ist auch durch neurochirurgische Eingriffe möglich, z.B. Zerstörung des Globus pallidus und der ventralen Thalamuskerne oder Implantation von DA-reichem Gewebe in den Nucleus caudatus des Patienten. Dabei ist zu berücksichtigen, dass der Globus pallidus phylogenetisch die älteste Struktur des Striatums darstellt und im Erregungskreislauf zwischen Thalamus, Striatum und Großhirnrinde eine hemmende Funktion erfüllt. Ein Mangel an Gamma-Aminobuttersäure und Acetylcholin beeinträchtigt deren Funktionen und verursacht ein hypoton-hyperkinetisches Syndrom mit choreiformen Bewegungen und Tics. Im Kontext der Rolle von DA im zentralen Nervensystem sollten die oben beschriebenen Beziehungen innerhalb des nigrostriatalen Systems verortet werden. Die DA-ergen Bahnen des mesolimbischen Systems enden im Nucleus accumbens und im Tuberculum olfactorium, d. h.D2-Rezeptoren wurden an den synaptischen Enden kortikostriataler Neuronen und in der Hypophyse gefunden. Eine Schädigung der D2-Rezeptoren tritt beim Parkinsonismus auf, wenn sich der Verlust DA-erger Neuronen des Nucleus caudatus als hyperton-hypokinetisches Syndrom mit Tremor äußert, und im Falle einer Schädigung des Nucleus subthalamicus als Myoklonus, athetotische, torsionale und ballistische Bewegungen. Dieses Syndrom ist außerdem eine häufige Komplikation bei der Einnahme von Neuroleptika und kann auch nach Absetzen der Medikamente als dauerhafter Defekt bestehen bleiben. Die DA-Sekretion in der Substantia nigra hängt eng mit der Aktivität des Nucleus caudatus zusammen und trägt dazu bei, das Gleichgewicht zwischen der Aktivität der Alpha- und Gamma-Motoneuronen aufrechtzuerhalten. Eine Schädigung dieser Struktur äußert sich in einer erhöhten Aktivität der Alphaneuronen und Muskelsteifheit. Erkrankungen, die mit einer Unterfunktion der DA-ergen Bahnen einhergehen, erfordern einen Ersatz dieses Katecholamins. Beim Parkinson-Syndrom werden zusätzlich Anticholinergika eingesetzt, um die damit einhergehende Überaktivität des cholinergen Systems zu reduzieren. Die Blockade muskarinischer Rezeptoren mit parasympatholytischen Substanzen reduziert die Symptome des primären und sekundären Parkinsonismus. Eine Erhöhung des endogenen DA-Spiegels ist auch indirekt möglich – durch eine Verringerung der Aktivität von Monoaminooxidasen (MAO). Es gibt zwei Arten dieser Katecholamin-spaltenden Enzyme. MAO-A kommt in der Lunge und MAO-B in der Leber, den Nieren, dem Gehirn und den Blutplättchen vor. DA ist ein Substrat beider MAO-Typen, und der bei Parkinson eingesetzte MAO-B-Hemmer Deprenyl (Jumex) ermöglicht in Kombination mit L-DOPA eine Dosisreduzierung. Eine Korrektur des gestörten neurohormonellen Gleichgewichts im Striatum ist auch durch neurochirurgische Eingriffe möglich, z.B. Zerstörung des Globus pallidus und der ventralen Thalamuskerne oder Implantation von DA-reichem Gewebe in den Nucleus caudatus des Patienten. Dabei ist zu berücksichtigen, dass der Globus pallidus phylogenetisch die älteste Struktur des Striatums darstellt und im Erregungskreislauf zwischen Thalamus, Striatum und Großhirnrinde eine hemmende Funktion erfüllt. Ein Mangel an Gamma-Aminobuttersäure und Acetylcholin beeinträchtigt deren Funktionen und verursacht ein hypoton-hyperkinetisches Syndrom mit choreiformen Bewegungen und Tics. Im Kontext der Rolle von DA im zentralen Nervensystem sollten die oben beschriebenen Beziehungen innerhalb des nigrostriatalen Systems verortet werden. Die DA-ergen Bahnen des mesolimbischen Systems enden im Nucleus accumbens und im Tuberculum olfactorium, d. h.D2-Rezeptoren wurden an den synaptischen Enden kortikostriataler Neuronen und in der Hypophyse gefunden. Eine Schädigung der D2-Rezeptoren tritt beim Parkinsonismus auf, wenn sich der Verlust DA-erger Neuronen des Nucleus caudatus als hyperton-hypokinetisches Syndrom mit Tremor äußert, und im Falle einer Schädigung des Nucleus subthalamicus als Myoklonus, athetotische, torsionale und ballistische Bewegungen. Dieses Syndrom ist außerdem eine häufige Komplikation bei der Einnahme von Neuroleptika und kann auch nach Absetzen der Medikamente als dauerhafter Defekt bestehen bleiben. Die DA-Sekretion in der Substantia nigra hängt eng mit der Aktivität des Nucleus caudatus zusammen und trägt dazu bei, das Gleichgewicht zwischen der Aktivität der Alpha- und Gamma-Motoneuronen aufrechtzuerhalten. Eine Schädigung dieser Struktur äußert sich in einer erhöhten Aktivität der Alphaneuronen und Muskelsteifheit. Erkrankungen, die mit einer Unterfunktion der DA-ergen Bahnen einhergehen, erfordern einen Ersatz dieses Katecholamins. Beim Parkinson-Syndrom werden zusätzlich Anticholinergika eingesetzt, um die damit einhergehende Überaktivität des cholinergen Systems zu reduzieren. Die Blockade muskarinischer Rezeptoren mit parasympatholytischen Substanzen reduziert die Symptome des primären und sekundären Parkinsonismus. Eine Erhöhung des endogenen DA-Spiegels ist auch indirekt möglich – durch eine Verringerung der Aktivität von Monoaminooxidasen (MAO). Es gibt zwei Arten dieser Katecholamin-spaltenden Enzyme. MAO-A kommt in der Lunge und MAO-B in der Leber, den Nieren, dem Gehirn und den Blutplättchen vor. DA ist ein Substrat beider MAO-Typen, und der bei Parkinson eingesetzte MAO-B-Hemmer Deprenyl (Jumex) ermöglicht in Kombination mit L-DOPA eine Dosisreduzierung. Eine Korrektur des gestörten neurohormonellen Gleichgewichts im Striatum ist auch durch neurochirurgische Eingriffe möglich, z.B. Zerstörung des Globus pallidus und der ventralen Thalamuskerne oder Implantation von DA-reichem Gewebe in den Nucleus caudatus des Patienten. Dabei ist zu berücksichtigen, dass der Globus pallidus phylogenetisch die älteste Struktur des Striatums darstellt und im Erregungskreislauf zwischen Thalamus, Striatum und Großhirnrinde eine hemmende Funktion erfüllt. Ein Mangel an Gamma-Aminobuttersäure und Acetylcholin beeinträchtigt deren Funktionen und verursacht ein hypoton-hyperkinetisches Syndrom mit choreiformen Bewegungen und Tics. Im Kontext der Rolle von DA im zentralen Nervensystem sollten die oben beschriebenen Beziehungen innerhalb des nigrostriatalen Systems verortet werden. Die DA-ergen Bahnen des mesolimbischen Systems enden im Nucleus accumbens und im Tuberculum olfactorium, d. h.Die DA-Sekretion in der Substantia nigra hängt eng mit der Aktivität des Nucleus caudatus zusammen und trägt dazu bei, das Gleichgewicht zwischen der Aktivität der Alpha- und Gamma-Motoneuronen aufrechtzuerhalten. Eine Schädigung dieser Struktur äußert sich in einer erhöhten Aktivität der Alphaneuronen und Muskelsteifheit. Erkrankungen, die mit einer Unterfunktion der DA-ergen Bahnen einhergehen, erfordern einen Ersatz dieses Katecholamins. Beim Parkinson-Syndrom werden zusätzlich Anticholinergika eingesetzt, um die damit einhergehende Überaktivität des cholinergen Systems zu reduzieren. Die Blockade muskarinischer Rezeptoren mit parasympatholytischen Substanzen reduziert die Symptome des primären und sekundären Parkinsonismus. Eine Erhöhung des endogenen DA-Spiegels ist auch indirekt möglich – durch eine Verringerung der Aktivität von Monoaminooxidasen (MAO). Es gibt zwei Arten dieser Katecholamin-spaltenden Enzyme. MAO-A kommt in der Lunge und MAO-B in der Leber, den Nieren, dem Gehirn und den Blutplättchen vor. DA ist ein Substrat beider MAO-Typen, und der bei Parkinson eingesetzte MAO-B-Hemmer Deprenyl (Jumex) ermöglicht in Kombination mit L-DOPA eine Dosisreduzierung. Eine Korrektur des gestörten neurohormonellen Gleichgewichts im Striatum ist auch durch neurochirurgische Eingriffe möglich, z.B. Zerstörung des Globus pallidus und der ventralen Thalamuskerne oder Implantation von DA-reichem Gewebe in den Nucleus caudatus des Patienten. Dabei ist zu berücksichtigen, dass der Globus pallidus phylogenetisch die älteste Struktur des Striatums darstellt und im Erregungskreislauf zwischen Thalamus, Striatum und Großhirnrinde eine hemmende Funktion erfüllt. Ein Mangel an Gamma-Aminobuttersäure und Acetylcholin beeinträchtigt deren Funktionen und verursacht ein hypoton-hyperkinetisches Syndrom mit choreiformen Bewegungen und Tics. Im Kontext der Rolle von DA im zentralen Nervensystem sollten die oben beschriebenen Beziehungen innerhalb des nigrostriatalen Systems verortet werden. Die DA-ergen Bahnen des mesolimbischen Systems enden im Nucleus accumbens und im Tuberculum olfactorium, d. h.Die DA-Sekretion in der Substantia nigra hängt eng mit der Aktivität des Nucleus caudatus zusammen und trägt dazu bei, das Gleichgewicht zwischen der Aktivität der Alpha- und Gamma-Motoneuronen aufrechtzuerhalten. Eine Schädigung dieser Struktur äußert sich in einer erhöhten Aktivität der Alphaneuronen und Muskelsteifheit. Erkrankungen, die mit einer Unterfunktion der DA-ergen Bahnen einhergehen, erfordern einen Ersatz dieses Katecholamins. Beim Parkinson-Syndrom werden zusätzlich Anticholinergika eingesetzt, um die damit einhergehende Überaktivität des cholinergen Systems zu reduzieren. Die Blockade muskarinischer Rezeptoren mit parasympatholytischen Substanzen reduziert die Symptome des primären und sekundären Parkinsonismus. Eine Erhöhung des endogenen DA-Spiegels ist auch indirekt möglich – durch eine Verringerung der Aktivität von Monoaminooxidasen (MAO). Es gibt zwei Arten dieser Katecholamin-spaltenden Enzyme. MAO-A kommt in der Lunge und MAO-B in der Leber, den Nieren, dem Gehirn und den Blutplättchen vor. DA ist ein Substrat beider MAO-Typen, und der bei Parkinson eingesetzte MAO-B-Hemmer Deprenyl (Jumex) ermöglicht in Kombination mit L-DOPA eine Dosisreduzierung. Eine Korrektur des gestörten neurohormonellen Gleichgewichts im Striatum ist auch durch neurochirurgische Eingriffe möglich, z.B. Zerstörung des Globus pallidus und der ventralen Thalamuskerne oder Implantation von DA-reichem Gewebe in den Nucleus caudatus des Patienten. Dabei ist zu berücksichtigen, dass der Globus pallidus phylogenetisch die älteste Struktur des Striatums darstellt und im Erregungskreislauf zwischen Thalamus, Striatum und Großhirnrinde eine hemmende Funktion erfüllt. Ein Mangel an Gamma-Aminobuttersäure und Acetylcholin beeinträchtigt deren Funktionen und verursacht ein hypoton-hyperkinetisches Syndrom mit choreiformen Bewegungen und Tics. Im Kontext der Rolle von DA im zentralen Nervensystem sollten die oben beschriebenen Beziehungen innerhalb des nigrostriatalen Systems verortet werden. Die DA-ergen Bahnen des mesolimbischen Systems enden im Nucleus accumbens und im Tuberculum olfactorium, d. h.Eine Korrektur des gestörten neurohormonellen Gleichgewichts im Striatum ist auch durch neurochirurgische Eingriffe möglich, z.B. Zerstörung des Globus pallidus und der ventralen Thalamuskerne oder Implantation von DA-reichem Gewebe in den Nucleus caudatus des Patienten. Dabei ist zu berücksichtigen, dass der Globus pallidus phylogenetisch die älteste Struktur des Striatums darstellt und im Erregungskreislauf zwischen Thalamus, Striatum und Großhirnrinde eine hemmende Funktion erfüllt. Ein Mangel an Gamma-Aminobuttersäure und Acetylcholin beeinträchtigt deren Funktionen und verursacht ein hypoton-hyperkinetisches Syndrom mit choreiformen Bewegungen und Tics. Im Kontext der Rolle von DA im zentralen Nervensystem sollten die oben beschriebenen Beziehungen innerhalb des nigrostriatalen Systems verortet werden. Die DA-ergen Bahnen des mesolimbischen Systems enden im Nucleus accumbens und im Tuberculum olfactorium, d. h.Eine Korrektur des gestörten neurohormonellen Gleichgewichts im Striatum ist auch durch neurochirurgische Eingriffe möglich, z.B. Zerstörung des Globus pallidus und der ventralen Thalamuskerne oder Implantation von DA-reichem Gewebe in den Nucleus caudatus des Patienten. Dabei ist zu berücksichtigen, dass der Globus pallidus phylogenetisch die älteste Struktur des Striatums darstellt und im Erregungskreislauf zwischen Thalamus, Striatum und Großhirnrinde eine hemmende Funktion erfüllt. Ein Mangel an Gamma-Aminobuttersäure und Acetylcholin beeinträchtigt deren Funktionen und verursacht ein hypoton-hyperkinetisches Syndrom mit choreiformen Bewegungen und Tics. Im Kontext der Rolle von DA im zentralen Nervensystem sollten die oben beschriebenen Beziehungen innerhalb des nigrostriatalen Systems verortet werden. Die DA-ergen Bahnen des mesolimbischen Systems enden im Nucleus accumbens und im Tuberculum olfactorium, d. h.
im vorderen Bereich der Substantia perforata anterior werden dem Bereich der Emotionen, des Antriebs und der Motivation zugeordnet. Eine durch DA-Hyperaktivität im mesolimbischen System bedingte Hirnfunktionsstörung ist eine Annahme der Dopamintheorie der Schizophrenie und impliziert den Einsatz von Neuroleptika bei Spaltpsychosen. Diese Probleme werden durch neuere Forschungen zur DA-Sekretion im Zwischenhirn verschärft. Im Hypothalamus und in der Hypophyse sind diese Neuronen ein integraler Bestandteil der hormonellen Achsen, die nach dem Prinzip der negativen Rückkopplung funktionieren, z. B. als Inhibitor der Prolaktinsekretion und als Regulator der Sekretion gonadotroper und mammotroper Hormone. Es wurde festgestellt, dass es zu Veränderungen bei der Sekretion mammotroper Hormone und der Wirkung von DA kommt, z. B. Nach der Einnahme von Neuroleptika kann es zum Auftreten morphologischer Veränderungen der männlichen Brust kommen. Die Rolle von DA in der Zirbeldrüse, die dieses Katecholamin auch nach seiner Denervierung weiterhin produziert, ist unklar /13/. Die Wirkmechanismen von DA im zentralen Nervensystem sind sehr komplex und werden von vielen körpereigenen Substanzen und Störeinflüssen beeinflusst. Dabei ist es möglich, sowohl einzelne Signalwege und Rezeptoren als auch das gesamte System zu beeinflussen, z.B. Depolarisation des DA-Systems mit Muscimol (GABA-A-Rezeptoragonist) oder Hyperpolarisation des Systems mit Baclofen (GABA-B-Rezeptoragonist). Große Hoffnungen ruhen in letzter Zeit auf Bromocriptin, das als Agonist der DA-Rezeptoren im Hypothalamus die Galaktorrhoe wirksam hemmen kann. Bis heute hat die Forschung am DA-System große Fortschritte bei der Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems ermöglicht, darunter Parkinson und Psychosen, und weitere Forschung schafft für viele Patienten neue Heilungschancen. Bei der Planung weiterer Arbeiten im Bereich der Neurobiochemie wird auf das Risiko irreversibler Veränderungen hingewiesen – diese gilt es vorherzusehen und zu verhindern.

THROMBOLISCHER SCHLAGANFALL Fibrinolyse unter physiologischen Bedingungen und bei Patienten mit thrombotischem Schlaganfall. Übersichtsarbeit für den 2. Grad der Spezialisierung in Neurologie. Abteilung für Neurologie, Oberschlesisches Medizinisches Zentrum, Kattowitz 1998. Leiterin der Spezialisierung: M.D. Krystyna Stolarzewicz-Zając – Neurologin. Gutachterin: Dr. N. Med. Danuta Ryglewicz – Neurologin








Die Blutgerinnung stellt zusammen mit der Fibrinolyse einen häufigen koagulologischen Prozess dar. Die natürliche Folge der Hämostase ist die Fibrinolyse. Physiologisch wird die Aktivierung des Gerinnungs- und Fibrinolysesystems auf eine von zwei Arten eingeleitet: intrinsisch durch Freisetzung von Kollagen in der beschädigten Gefäßwand oder extrinsisch durch die Freisetzung von Gewebethromboplastin aus dem beschädigten Gewebe. Die Gerinnungs- und Fibrinolysesysteme stellen biochemische Komponenten dar, die in verteilten Strukturen, hauptsächlich innerhalb der Gefäße (Plasma, Blutplättchen, Endothel), enthalten sind. Diese Komponenten kommen oft in inaktiver Form als Vorläufer vor, z. B. als Zymogene (inaktive Enzyme) und als aktivierte Faktoren. Zusätzlich zu den Komponenten, die in diesem Prozess als wesentlich erachtet werden, z. B. Gerinnungsfaktoren und Plasminogen gibt es eine reichhaltige Gruppe von Gerinnungs- und Fibrinolysemodulatoren. Modulatoren wirken als Aktivatoren oder Inhibitoren des Prozesses, und einige von ihnen erfüllen unter bestimmten Bedingungen beide Funktionen. Sowohl die Zustände des Überschusses oder Mangels an wesentlichen Komponenten der Gerinnung und Fibrinolyse als auch die Wirkung von Modulatoren liegen den thrombotischen Veränderungen zugrunde, die bei einem durch eine arterielle Thrombose verursachten Hirninfarkt (Infarctus ischemicus cerebri propriété thrombosim arteriae) auftreten /iicpta/. Die primäre Hämostase ist das Ergebnis der Wechselwirkung zwischen Gefäßwand, Blutplättchen und Plasmagerinnungsfaktoren. Die Adhäsion und Aggregation morphologischer Blutelemente durch die Aktivierung von Adenosindiphosphat (ADP) in Blutplättchen aktiviert deren Sekretion. Thrombozyten scheiden zahlreiche Gerinnungsmediatoren aus, darunter Serotonin, Adrenalin, Beta-Thromboglobulin, Plättchenfaktor 3 und Antiheparin-Plättchenfaktor 4. Die Thrombozytenaggregation ist reversibel, bis Thrombin aktiviert wird. Der intrinsische Weg der Gerinnung verläuft entsprechend den Stufen der Faktoraktivierung: Präkallikrein (Fletcher-Faktor) führt mit hochmolekularem Kininogen zur Bildung von Kallikrein, Faktor XII (Hageman), XI (PTA – Plasmathromboplastin-Antezedens) und IX (Christmas) erhalten aktive Formen, Faktor VIII (AHF – Antihämophiliefaktor) interagiert mit Calciumionen und Phospholipid mit Faktor X (Stuart-Prower), aktiver Faktor X interagiert zusammen mit Faktor V (Proaccelerin), Phospholipid und Calciumionen mit Faktor II (Prothrombin) unter Bildung von Thrombin, aktives Thrombin wirkt multidirektional: auf Faktor I (Fibrinogen), der später die Fibrinopeptide A und B spaltet; auf Faktor XIII (FSF – Fibrinstabilisierender Faktor), wodurch dieser aktiviert wird; auf die Faktoren V und VIII und auf Blutplättchen, wodurch deren Aggregation und Sekretion stimuliert werden, schließlich die Umwandlung von Fibrinogen in lösliche Fibrinmonomere (FM) und dann deren Polymerisation und Stabilisierung des unlöslichen Fibringerinnsels unter dem Einfluss von FSF und Calciumionen; Letztlich kommt es in Gegenwart von Blutplättchen zur Rückbildung des Blutgerinnsels. Die Faktor-X-Aktivierung ist der Konvergenzpunkt für die extrinsischen und intrinsischen Gerinnungswege.Der extrinsische Weg wird durch Gewebefaktor (Gewebethromboplastin) und Faktor VII (Prokonvertin) eingeleitet. Aktivierter Faktor VII (Convertin) wirkt auf Faktor X. Die Produktion von Prothrombinase ist ein Schritt der Hämostase, der beiden Aktivierungswegen gemeinsam ist. Eine große Gruppe von Faktoren, von denen einige als Fibrinolysehemmer, Plasmaproteasehemmer und einige als Akute-Phase-Proteine ​​wirken, hemmen den Gerinnungsprozess. Hierzu gehört: Antithrombin III (AT III), das ein wichtiger Cofaktor der gerinnungshemmenden Wirkung von Heparin ist, da AT III dessen Wirkung um das Dreifache beschleunigt. AT III bildet irreversible Komplexe mit Thrombin, Faktor Xa und beeinflusst auch die aktiven Faktoren: VII, IX, X, XI, XII. AT III ist ein in der Leber synthetisiertes Alpha-2-Globulin. Von besonderer Bedeutung für die strukturelle Einheit seines Moleküls ist Prolin an Position 407. Protein C, ein Vitamin-K-abhängiges Leberplasmaenzym, wird durch Thrombin in Gegenwart von Thrombomodulin und Calciumionen aktiviert. Es inaktiviert die aktiven Faktoren V und VIII in Gegenwart von Phospholipid. Protein S, das als Cofaktor für aktiviertes Protein C (ACP) fungiert. Seine Beteiligung ist für die antithrombotische Funktion von APC von wesentlicher Bedeutung. Der antithrombotische Effekt des Protein C- und Protein S-Komplexes tritt nicht auf, wenn ein Protein C-Inhibitor aktiv ist oder ein Faktor V-Leiden-Mutant vorliegt. Heparin-Cofaktor II ist ein in der Leber produziertes Glykoprotein, das in Gegenwart von Heparin und Dermatansulfat schneller wirkt und Thrombin in eine inaktive Form katalysiert. C1-Esterase-Inhibitor hemmt die Funktionen der aktiven Faktoren XI und XII. TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor) hemmt die Bildung des Gewebefaktorkomplexes, aktivierten Faktor VII und Faktor X und bildet mit den ersten beiden einen irreversiblen Komplex. Plasmaproteaseinhibitoren stellen eine große Gruppe von Modulatoren der Blutgerinnung und Fibrinolyse dar. Hierzu zählen unter anderem: Gerinnungshemmer: Alpha-2-Makroglobulin, das Prothrombin hemmt, und Alpha-1-Antitrypsin, das Prothrombin und den aktivierten Faktor XI hemmt. Wenn diese Inhibitoren und Alpha-1-Antiplasmin überaktiv sind, können sie eine Hyperkoagulation verursachen, da sie dann zu Inhibitoren der Fibrinolyse werden. Alpha-2-Makroglobulin ist ein in der Leber synthetisiertes Glykoprotein. Dieser Inhibitor hemmt Serin-, Cystein- und Asparaginproteasen, Kollagenasen und Plasminogenaktivatoren. Es ist ein Akute-Phase-Protein. Die Komplexe, die Alpha-2-Makroglobulin mit Enzymen bildet, werden über Oberflächenrezeptoren der Hepatozyten aus dem Kreislauf eliminiert. Der wichtigste inaktive Faktor bei der FIBRINOLYSE ist Plasminogen. Bei diesem Zymogen handelt es sich um ein Betaglobulin, das als Glykoprotein 2 % Zucker und eine einzelne Polypeptidkette mit einer bekannten Sequenz von 791 Aminosäuren enthält. Sein Molekulargewicht beträgt 92 kD, die durchschnittliche Konzentration im menschlichen Plasma beträgt 20,3 mg/dl. Hauptsyntheseort sind die Leber und wahrscheinlich die eosinophilen Granulozyten des Knochenmarks. Ein erheblicher Teil des systemischen Plasminogenpools befindet sich im extravaskulären Bereich,und seine aktive Form – Plasmin – erfordert die Proteolyse von Plasminogen. Dabei werden zwei Peptidbindungen in der Kette aufgebrochen. Das resultierende Lys-Plasmin hat eine Molekülmasse von 83 kD und besteht aus einer schweren Kette A und einer leichten Kette B, die das aktive Zentrum enthält. Plasmin ist ein unspezifisches proteolytisches Enzym, das zahlreiche Proteine ​​verdaut, darunter Fibrin und Fibrinogen. Plasmin verdaut beispielsweise auch Casein, Beta-Lactoglobulin, Komplementkomponenten, ACTH, Glucagon, Somatotropin, Angiotensin, Mukoproteine, Gerinnungsfaktoren II, V, IX, XII. Bei der physiologischen Fibrinolyse handelt es sich um eine sekundäre Fibrinolyse, die unter dem Einfluss von Plasmin zum Zerfall von unlöslichem Fibrin (stabilisiertes Fibrinpolymer) führt. Im Gegensatz zur sekundären Fibrinolyse ist die primäre Fibrinolyse eine Pathologie, die die Ursache einiger Blutungen sein kann. Bei der primären Fibrinolyse richtet sich die lytische Wirkung von Plasmin gegen Fibrinogen oder lösliche Fibrinformen – vor der Bildung eines hämostatischen Pfropfs. Die sekundäre Fibrinolyse dauert 48–72 Stunden und führt nach vorübergehender Hämostase und Gefäßschädigung zur Wiederherstellung des normalen Blutflusses. Durch die sekundäre Fibrinolyse entstehen frühe Fibrinabbauprodukte (350–2000 kD), gefolgt von späten, von denen die kleinsten (240 kD) D-Dimere sind. D-Dimere sind DDE-Fragmente, die durch Gamma-Gamma-Bindungen zwischen D-Fragmenten verknüpft sind, die gegen die Wirkung von Plasmin resistent sind. Die Plasminogenaktivatoren im intrinsischen Weg sind: Kallikrein, aktivierter Faktor XII und der Plasmaaktivator Urokinase (Urokinase-Plasminogenaktivator) /u-PA/. Der Plasminogenaktivator im extrinsischen Weg ist der Gewebeplasminogenaktivator (t-PA). U-PA ist als Zymogen im Urin und Plasma enthalten. Es wird in Form eines einkettigen Glykoproteins (scu-PA -single chain urokinase plasminogen activator) mit einer Molekülmasse von 54 kD synthetisiert, das im Plasma unter dem Einfluss von Plasmin in eine aktive 2-kettige Form umgewandelt wird. Nur der tcu-PA (zweikettiger Urokinase-Plasminogenaktivator) bildet Komplexe mit PAI-1. T-PA ist eine 67 kD Serinprotease, die im Plasma in einer Konzentration von etwa 70 pM vorkommt. Es wird unter dem Einfluss verschiedener Reize aus dem Gefäßendothel freigesetzt, z. B. körperliche Betätigung, Hypoxie, bestimmte Medikamente. Es liegt in 1- und 2-Kettenform vor. Beide Formen behalten die Fähigkeit, Komplexe mit Inhibitoren zu bilden. Es zeigen sich erhebliche tageszeitliche Niveauschwankungen sowie eine Abhängigkeit von Geschlecht und Alter. Es gibt experimentelle Hinweise darauf, dass ein Fragment der Lamininkette (Lam A2091-2108) ein Proaktivator von t-PA sein könnte. Laminin ist ein großer nichtkollagener Glykoproteinbestandteil der Basalmembran. Es ist wahrscheinlich in elastischen Fasern enthalten, wie Untersuchungen an Schafen von Kittelberger R. et al., 1989, zeigten. Es besitzt Bindungsstellen für verschiedene Bestandteile der extrazellulären Matrix und zahlreiche biologische Funktionen. Es wurde festgestellt, dass sein 19 Aminosäuren umfassendes Fragment aus der E8-Region des Carboxylabschnitts der A-Kette mit der Sequenz:Cys-Ser-Arg-Ala-Arg-Lys-Glu-Ala-Ala-Ser-Ile-Lys-Val-Ala-Val-Ser-Ala-Asp-Arg-NH2, bezeichnet als Lam-Peptid A2091-2108 ( PA 22-2 ), ist ein potentieller Plasminogenaktivator über t-PA. Die profibrinolytische Wirkung wird auch durch an der Gerinnungskaskade beteiligte FM-Fibrinmonomermoleküle verursacht, die t-PA-Stimulatoren sind. Einen ähnlichen Effekt haben Fibrinogen und Fibrinabbauprodukte (tFDP), die die hämostatischen Funktionen der Thrombozyten hemmen. Exogene Aktivatoren der Fibrinolyse bakteriellen Ursprungs sind Strepto- und Staphylokinase. Die Fibrinolyse wird verstärkt durch: Katecholamine (Anstrengung, Emotionen), Fieber, Elektrokrampftherapie, Hypoxie, Acetylcholin, Histamin, Nikotinsäure. Die sekundäre Fibrinolyse wird durch Inhibitoren moduliert, von denen die beiden aufgrund ihrer Wirksamkeit beim Menschen biologisch wichtigsten Alpha-2-Antiplasmin und der Plasminogenaktivator-Inhibitor Typ 1 (PAI-1) sind. Eine übermäßige Exposition gegenüber Fibrinolysehemmern kann zu einer Hyperkoagulation führen. Alpha-2-Antiplasmin ist ein 68 kD großes Glykoprotein, das in der Leber synthetisiert wird. Es wurde 1975 entdeckt und 1982 von Miles et al. beschrieben. und 1983 von Stormorken et al. Es ist ein Inhibitor von Plasmin, Plasminogen, Kallikrein, Alpha-Chymotrypsin, Trypsin, Thrombin, den aktivierten Faktoren X, XI und XII sowie der Urokinase. Im Plasma kommt es in aktiver, proteolytisch veränderter Form und in Form stabiler äquimolarer Komplexe, hauptsächlich mit Plasmin (PAP), vor. Komplexe, die Alpha-2-Antiplasmin enthalten, werden durch den SR2-Oberflächenrezeptor der Hepatozytenzellmembran aus dem Kreislauf entfernt. Leberschäden wie Leberzirrhose führen zu einem Rückgang des Alpha-2-Antiplasminspiegels. Auch bei DIC (disseminierte intravaskuläre Koagulopathie) sinkt sein Spiegel. Alpha-2-Antiplasmin inaktiviert sofort im Plasma gebildetes freies Plasmin und bildet mit diesem einen stöchiometrischen Komplex im Verhältnis 1:1. Zunächst ist die Reaktion reversibel. Eine notwendige Voraussetzung für eine schnelle Interaktion von Alpha-2-Antiplasmin mit Plasmin ist ein freies aktives Zentrum und Lysin-Bindungsstellen im Plasmin. Aktivierter Faktor XIII bindet in Gegenwart von Calciumionen Alpha-2-Antiplasmin über Querverbindungen an Fibrin. Plasminogen hat eine geringere Affinität zu Alpha-2-Antiplasmin und reagiert auch mit diesem über Lysin-Bindungsstellen. Die Konzentration von Alpha-2-Antiplasmin im Plasma ist mit etwa 1 µmol niedriger als die durchschnittliche Konzentration von Plasminogen, die 1,5 – 2 µmol beträgt. Daher ist Alpha-2-Antiplasmin im Falle einer intensiven Aktivierung der Fibrinolyse und der Umwandlung des gesamten Plasminogens in Plasmin die erste Verteidigungslinie, reicht jedoch nicht aus, um eine Plasminämie zu verhindern, die aus der Verdauung von Fibrinogen und anderen Plasmaproteinen resultiert. Die physiologische Rolle von Alpha-2-Antiplasmin besteht darin, freies Plasmin und Plasminogen im Plasma zu inaktivieren, die nicht mit dem Gerinnsel in Verbindung stehen.Die schweren Blutungen, die mit einem angeborenen Alpha-2-Antiplasminmangel bei Homozygoten mit diesem Defekt einhergehen, zeigen die Bedeutung dieses Inhibitors für die Hämostase. Im Gegensatz zu Alpha-2-Antiplasmin, das unter physiologischen Bedingungen vor dem mit Plasminämie verbundenen lytischen Zustand schützt, gilt ein anderer Fibrinolysehemmer, PAI, als potenter prokoagulierender Faktor. Derzeit gibt es drei Arten von PAI. PAI-1 mit einem Molekulargewicht von 54 kD hat eine Einzelkettenstruktur und seine Plasmakonzentration beträgt ungefähr 1/10 nM. Der Träger von PAI-1 im Plasma ist Vitronectin. Zusätzlich zum Plasma-PAI-1 gibt es einen etwa fünfmal größeren Pool in den Thrombozyten. PAI-1 gehört zu den Akute-Phase-Proteinen (Zawilska K., 1995). Es hemmt t-PA und u-PA und bildet mit ihnen stabile Komplexe. PAI-2 mit einem Molekulargewicht von 60 kD ist nur während der Schwangerschaft in nachweisbaren Konzentrationen vorhanden. Es stammt höchstwahrscheinlich aus der Plazenta und wird im Endothel, in Megakaryozyten, kultivierten glatten Muskelzellen und Hepatomzellen produziert. Als Protein-C-Hemmer gilt PAI-3. PAI-3 wird durch aktiviertes Protein C (APC) gebunden, was zu einem Anstieg der zirkulierenden t-PA-Spiegel, einer sekundären Aktivierung von Plasmin und einer erhöhten Fibrinolyse führt. Modulierende Funktionen im fibrinolytischen System zeigen außerdem: C1-Esterase-Inhibitor, der ein Inhibitor von t-PA, Kallikrein und Faktor XII ist. Darüber hinaus werden Kallikrein und Faktor XII durch Alpha-2-Antiplasmin und AT III gehemmt, und Kallikrein wird zusätzlich durch Alpha-2-Makroglobulin und Alpha-1-Antitrypsin gehemmt. Man geht davon aus, dass ein ischämischer Schlaganfall in etwa 80 % der Fälle durch ein Blutgerinnsel (Thrombus) einer Arterie oder (deutlich seltener) einer Vene verursacht wird, in 20 % durch eine Embolie (Embolie) einer Arterie. Iicpta ist eine Begleiterscheinung von verlangsamtem Blutfluss, Störungen der Blutzusammensetzung und einer Schädigung des Endothels an der Stelle der Gerinnselbildung. Der arterielle Thrombus besteht hauptsächlich aus Blutplättchen, Fibrin und Erythrozyten und ist ein Substrat für die Fibrinolyse. In der Pathophysiologie der Thrombose wird eine verringerte vasomotorische Aktivität beobachtet, manchmal auf der Grundlage einer Arteriosklerose, und die Dominanz thrombogenetischer Blutfaktoren gegenüber fibrinolytischen Faktoren. Diese Phänomene sind eine Folge von Schwankungen der Thrombozytenaggregation, des t-PA-Spiegels, der Cortisolsekretion und der sympathischen Impulsation. Der Rhythmus dieser Schwankungen weist eine zirkadiane Periodizität auf und begünstigt das Auftreten thrombotischer Schlaganfälle während des Schlafs und in den Morgenstunden. Jovicic B. et al. (1991) untersuchten die zirkadiane Dynamik der Thrombozytenaggregation und der fibrinolytischen Aktivität bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall (21 Männer im Alter von 51–65 Jahren) und stellten fest, dass die zirkadianen Veränderungen der Thrombozytenaggregation und der fibrinolytischen Aktivität konstant waren, sich ihr Grad der Schwankung und ihre Phasen jedoch im Vergleich zu diesen Parametern bei gesunden Personen unterschieden. Die Beobachtungen von Muller JE, 1989, weisen auf eine höhere Inzidenz von Hirninfarkten in den Morgenstunden hin, jedoch auf eine stärkere Abhängigkeit vom zirkadianen Aktivitätszyklus als auf einen direkten Zusammenhang mit der Tageszeit.Die thrombotische Ätiologie des Schlaganfalls ist das Ergebnis einer Störung des Gerinnungsgleichgewichts des Körpers, die sich durch die Dominanz des Gerinnungsprozesses gegenüber der Fibrinolyse äußert. Unter physiologischen Bedingungen befinden sich beide Prozesse im dynamischen Gleichgewicht. Bei der Thrombogenese einer Thrombose tritt die Hämostase an der falschen Stelle auf und wird fehlerhaft reguliert. Das Gerinnsel wächst unkontrolliert und löst sich nur schwer auf. Die Ursache einer Thrombose sind prothrombotische Phänomene: Thrombophilie und Hyperkoagulabilität, die im Endothel und in den Blutplättchen auftreten und an denen Gerinnungs- und Fibrinolysefaktoren sowie deren Regulatoren beteiligt sind. Unter Thrombophilie versteht man angeborene Störungen der Blutgerinnung und Fibrinolyse, die das Auftreten thromboembolischer Episoden begünstigen, während unter Hyperkoagulabilität auch eine erworbene Thromboseneigung verstanden wird. Die Beteiligung von Fibrinolyse-Inhibitorkomponenten, insbesondere PAI-1, am thrombotischen Mechanismus des Schlaganfalls wurde hervorgehoben (Han XM et al., 1990, Han XM, 1991, Guan KJ et al., 1993). Diese Autoren zeigten unter anderem, dass durch den Einsatz chromogener Faktoren erhöhte PAI-Werte bei Patienten nach einem ischämischen Schlaganfall zu einer verminderten Fibrinolyse und einem erhöhten Thromboserisiko führten. Ein erhöhter Spiegel des im Lipoprotein A (Lp a) enthaltenen Apolipoproteins a (Apoa) hat eine stark thrombogene Wirkung auf die Ätiopathogenese der Arteriosklerose. Die strukturelle Ähnlichkeit von ApoA mit den Komponenten der Fibrinolyse (insbesondere Plasminogen) macht es im Fibrinolyseprozess konkurrenzfähig. Darüber hinaus bindet ApoA an Endothelzellen und verstärkt die Sekretion von PAI-1. Glueck CJ et al., 1995, zeigten das Vorhandensein von Schlaganfall-Risikofaktoren bei 87 Patienten, im Durchschnitt 1 Jahr nach dem Schlaganfall: Hypofibrinolyse, erhöhter Lp a-Spiegel, Dyslipidämie. Diese Veränderungen gingen mit einer signifikant häufigeren Erhöhung der PAI-Aktivität und eines erhöhten t-PA-Antigenspiegels einher als in der Kontrollgruppe. Das autosomal-dominante Vererbungsmuster für ApoA bestimmt die genetische Veranlagung von Menschen mit Hyperapolipoproteinämie A zu beeinträchtigten fibrinolytischen Funktionen. Neben der Arteriosklerose wirken zahlreiche Erkrankungen unterschiedlicher Ätiologie, aber teilweise ähnlicher Pathogenese prothrombotisch. Bei Diabetes ist eine der Ursachen für eine gestörte Fibrinolyse die abnorme Interaktion von Plasminogen mit seinen Aktivatoren und Fibrin aufgrund der nicht-enzymatischen Glykosylierung dieser Proteine. Infektionen gehen oft mit Venenthrombosen einher: Thrombophlebitis – Thrombophlebitis der oberflächlichen Venen und Phlebothrombose – tiefe Venenthrombose. Neoplasien können von paraneoplastischen Syndromen mit Thrombosen begleitet sein. Bei einigen Arten von Leber- und Nierenversagen, Kollagenosen und dem Schlafapnoe-Syndrom (OSA) kann es zu Hyperkoagulabilität kommen. Zu den häufigen hämatologischen Erkrankungen mit prothrombotischer Wirkung zählen Thrombozytenerkrankungen wie die essentielle Thrombozytose und die Thrombozytose nach Splenektomie, bei denen das Vorhandensein „klebriger“ Thrombozyten vermutlich die Thrombose fördert. Eine Hyperkoagulabilität in Verbindung mit einem erhöhten Hämatokrit wird durch einige Erythrozytenerkrankungen verursacht, wie zum Beispiel:Polycythaemia vera und symptomatische Sichelzellenanämie, paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie. Bei den meisten der oben genannten Erkrankungen tritt eine symptomatische Koagulopathie auf. Eine große Gruppe primärer Koagulopathien, d. h. Erkrankungen, die a priori mit der Pathologie der Gerinnung und fibrinolytischen Faktoren zusammenhängen, ist reich an thrombotischen Symptomen. Sie äußern sich häufig in Form einer Venenthrombose, wobei der Grund dafür ein langsamerer Blutfluss als in den Arterien ist. Es gibt keine eindeutigen Tests, die entweder eine ausschließlich venöse oder ausschließlich arterielle Thrombose bestätigen. Ein Thrombophiliemangel an Gerinnungshemmern begünstigt häufiger Venenthrombosen, ihre intraarterielle Manifestation ist meist ein sekundäres Phänomen. Ein Beispiel hierfür wäre eine Form der metabolischen Thrombophilie, die auf Hyperhomocysteinämie mit häufigen thrombotischen Symptomen beruht. Hyperkoagulabilität ist mit erhöhten Konzentrationen von Gerinnungsfaktoren verbunden, was durch eine thrombogene Diät begünstigt werden kann. Cipolli PL et al., 1991, zeigten anhand von Tiermaterial eine statistisch signifikante Erhöhung der Aktivität einiger Gerinnungsfaktoren (V, X) und prothrombotischer Parameter des Thrombelastogramms bei thrombogener Diät. Hyperfibrinogenämie wurde als Risikofaktor für Gefäßerkrankungen – einschließlich ischämischem Schlaganfall – bestätigt, wie von Catto AJ und Grant PJ im Jahr 1995 berichtet wurde. Sie weisen auch auf die Rolle anderer Faktoren (von-Willebrand-Faktor VII, VIII) hin, deren Rolle in der Ätiologie des thrombotischen Schlaganfalls neben der Bedeutung erhöhter Werte von Faktor II und Prothrombinkomplexkonzentraten (PCCs) diskutiert wird. Bei Dysfibrinogenämie produziert abnormales Fibrinogen eine Art von Fibrin, das normalerweise unempfindlich gegenüber Fibrinolyse ist. Eine erhöhte Gerinnungsfähigkeit zeigt sich beispielsweise durch einen Überschuss an FM-Fibrinmonomeren im Plasma. Bei Sepsis, Multiorgantrauma, postoperativem Zustand oder Präeklampsie können bis zu 2 % Fibrin in dieser Form vorhanden sein. FM ist ein subklinischer Marker für ein hohes Thromboserisiko. Bei erblichen, meist autosomal-dominant vererbten Thrombophilien liegt ein Mangel an bestimmten Gerinnungshemmern wie AT III, Protein C, Protein S und Heparin-Cofaktor II vor, die für die Diagnose eines Thrombus von Bedeutung sind. Bei diesen Thrombophilien kann es sich bei Heterozygoten um zwei Typen handeln, abhängig von der quantitativen oder qualitativen Natur des Mangels, und bei Homozygoten mit AT III-Mangel um Typ III. Ihre Verbreitung ist gering und erreicht mehrere Prozent der Gesamtbevölkerung (z. B. bis zu 0,05 % für AT III allein) und kommt häufiger bei Menschen unter 45 Jahren vor. Der hereditäre AT-III-Mangel vom Utah-Typ ist mit einem Ersatz von Prolin an Position 407 durch Leucin verbunden, wodurch sich die Geometrie des AT-III-Moleküls ändert und die Geschwindigkeit seiner Ausscheidung aus dem Kreislauf beeinflusst wird. In der geometrischen Variante vom Hamilton-Typ tritt Tyrosin anstelle von Alanin an Position 382 auf und dieses AT III hat keine hemmenden Eigenschaften, obwohl es ein Substrat für Serinproteasen bleibt.Eine erworbene Hyperkoagulabilität aufgrund einer gestörten AT III-Synthese kommt bei einigen Lebererkrankungen vor, ein AT III-Verlust beim nephrotischen Syndrom und ein AT III-Mangel wird auch nach der Behandlung mit L-Asparaginase oder DDAVP (Desaminoarginin-Vasopressin) sowie bei venöser Stase beobachtet. Der Gehalt an freiem AT III oder an Thrombin komplexiertem AT III (TAT) wird im Labor bestimmt. Bei Frauen, die orale Kontrazeptiva einnehmen, sinkt der Gehalt an freiem Protein S. Untersuchungen der Proteine ​​C und S sowie des durch Zugabe eines defizienten Faktors V modifizierten APC ermöglichen die Feststellung einiger Pathologien von Faktor V (z. B. V-Leiden-Mutation) und VIII sowie die Ermittlung der Ursache der fibrinolytischen Insuffizienz, die durch die Insuffizienz dieser Proteine ​​verursacht wird. Bei einigen Leberfunktionsstörungen, dem nephrotischen Syndrom, DIC, der Behandlung mit oralen Antikoagulanzien, akuter Leukämie und Diabetes ist mit einer erworbenen Abnahme des Protein-C-Spiegels zu rechnen. Angeborene Protein-C-Mängel führen bei Kindern häufig zu Thrombosen, und Mängel aller Gerinnungshemmer, einschließlich des Heparin-Cofaktors II, sind bei Menschen unter 45 Jahren für mehrere Prozent der Thromboseursachen verantwortlich. Die Komponenten des Antiphospholipidkomplexes (aCL – Anticardiolipin-Antikörper, Las – Lupus-Antikoagulanzien) wirken inaktivierend auf die Aktivität der Proteine ​​C, S und AT III, daher die Indikation zu ihrer Bestimmung. Darüber hinaus können aCL und Las eine Begleiterscheinung des SLE sein und gelten als Risikofaktoren für einen ischämischen Schlaganfall bei Menschen unter 50 Jahren. Das vordere Kreuzband kann die PAI-Aktivität bei Schlaganfallpatienten erhöhen. Hart RG und Kanter MC stellten 1991 fest, dass bei akutem Schlaganfall bis zu 7 % der Hirninfarkte mit einer Koagulopathie verbunden sind. Einige fibrinolytische Störungen stehen auch mit Thrombophilie in Zusammenhang. Ursache sind quantitative und qualitative Störungen des Plasminogens, die autosomal-dominant vererbt werden und z. B. auftreten. bei 2 % der Japaner. Die Thrombophilie betrifft auch einige Aktivatoren und Inhibitoren der Fibrinolyse, z. B. t-PA, Präkallikrein und Veränderungen der Gerinnungsfaktoren, die in direktem Zusammenhang mit der Fibrinolyse stehen, wie Dysfibrinogenämie oder Faktor-XII-Störungen. In letzter Zeit wird der Untersuchung der t-PA-Konzentration bei Schlaganfällen mehr Aufmerksamkeit geschenkt. Es gibt widersprüchliche Berichte über den Zusammenhang zwischen der Höhe des Ischämierisikos und dem gleichzeitigen Auftreten eines ischämischen Schlaganfalls. Manche Menschen bemerken zu Beginn eines Schlaganfalls einen Anstieg der Werte und danach einen Abfall. Kempter B. et al., 1995, zeigten bei 2 Patienten 3–6 Monate nach einem Schlaganfall mithilfe der Provokation von Hämostasestörungen durch Begrenzung des venösen Flusses für 5 Minuten einen schwächeren Anstieg von t-PA und FbDP bei den Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe. Andere beobachten beispielsweise einen konstanten Trend zu steigenden t-PA-Werten bei ischämischen Schlaganfällen. Margaglione M. et al. zeigten 1994 in einer Gruppe von über 100 Schlaganfallpatienten erhöhte t-PA- und PAI-1-Werte im Vergleich zur Kontrollgruppe. Viele Autoren berichten auch von einem verringerten t-PA-Spiegel als Risikofaktor für Thrombosen und von einer positiven Korrelation zwischen seinem verringerten Spiegel und einer Erhöhung der Konzentration von Triglyceriden, VLDL,Insulin- und BMI- und Blutdruckwerte. Zu den wichtigsten Indikatoren für die Aktivierung der Fibrinolyse zählen:  Fibrinogen-Abbauprodukte (FgDP), die Fibrinopeptid A enthalten, und die Konzentration von N-terminalen Bbeta-Peptiden. Ein Anstieg von Bbeta 1-42 weist auf eine Fibrinogenolyse hin. Das Vorhandensein dieses Peptids zusammen mit Bbeta 1-118 sind Anzeichen einer primären Fibrinolyse.  Fibrinabbauprodukte (FbDP) und Bbeta 15-42-Peptid weisen auf die Aktivierung der sekundären Fibrinolyse hin. Der D-Dimer-Test hat eine ähnliche diagnostische Funktion wie FbDP, wobei ein Anstieg von bis zu 60.000 ng/ml bei DIC im Verlauf einer alkoholischen Leberzirrhose, bei Hepatitis, bei Tumoren, bei Sepsis, bei Multiorganschäden und bis zu 19.000 ng/ml bei Phlebothrombose festgestellt werden kann. Erhöhte D-Dimer-Werte sind außerdem typisch für eine Lungenembolie und eine generalisierte Arteriosklerose. Der normale D-Dimer-Spiegel übersteigt bei Menschen unter 70 Jahren nicht 500 µg/l und steigt mit zunehmendem Alter an, ohne eine Abhängigkeit vom Geschlecht zu zeigen.  Die gemeinsame Bestimmung von Fibrinogen und Fibrinabbauprodukten (tFDP) hat eine weniger spezifische Bedeutung, stellt aber gleichzeitig eine zugänglichere Methode dar. TFDPs hemmen die Wirkung von Thrombin auf Fibrinogen, die Bildung von Plasmathromboplastin, die FM-Polymerisation sowie die Adhäsion, Aggregation und viskose Transformation von Blutplättchen. Die PAI-1-Aktivität und die Antigenkonzentration finden wichtige Anwendung bei der Diagnose thrombotischer Zustände bei Schlaganfällen. Die Nützlichkeit dieses Indikators wird durch experimentelle Studien bestätigt. Gemäß der experimentellen Arbeit von Sawa H. et al. (1994) erhöht eine Schädigung der Halsschlagadern den PAI-1-Spiegel, was zu einer verringerten fibrinolytischen Aktivität führt und eine Thrombose auslösen oder verschlimmern kann. Es gibt auch nicht standardisierte Methoden zur Bestimmung der Komplexe von t-PA mit PAI-1, u-PA mit PAI-1 und PAI-2. Bei der Bestimmung von PAI-1 wird auf dessen starke tageszeitliche Schwankungen, Unterschiede je nach Geschlecht, Alter, körperlicher Betätigung und die Zugehörigkeit zu den Akute-Phase-Proteinen geachtet. Es wurde gezeigt, dass Angiotensin II die PAI-1-Plasmaspiegel bei normalem und erhöhtem Blutdruck erhöht. Eine erhöhte PAI-Aktivität wurde bei Sepsis und septischem Schock, bei bösartigen Tumoren, nach Operationen, in der Schwangerschaft mit Präeklampsie, bei Herzinfarkt und wiederholtem Herzinfarkt, bei tiefer Venenthrombose und Schlaganfall beobachtet. Bei der Beurteilung des Risikos einer koronaren Herzkrankheit ist die Bestimmung des PAI-1-Antigenspiegels wertvoller als die Bestimmung seiner Aktivität. Es besteht eine positive Korrelation zwischen einem Anstieg von PAI-1 und BMI, Bluthochdruck, androider Adipositas (WHR), Insulin-, Triglycerid- und VLDL-Spiegeln sowie eine negative Korrelation mit dem HDL-Spiegel. Es wurde beobachtet, dass eine Thrombozytenaggregationshemmung bei Patienten in der Sekundärprävention nach einem ischämischen Schlaganfall mit erhöhten Fibrinolyseindizes wie Fibrinogen, AT III, TAT, t-PA-Antigen, PAP und D-Dimeren zu einer Senkung des PAI-1-Spiegels führt. Photometrische Untersuchungen des Verhältnisses von PAI zu t-PA-Aktivität ergaben einen wechselseitigen Anstieg in der Zeit nach der akuten Phase des Schlaganfalls und einen Anstieg von t-PA zu Beginn des Schlaganfalls.Die gleichzeitige Überwachung der Alpha-2-Antiplasmin- und PAI-1-Aktivität, die die Hauptinhibitoren der Fibrinolyse sind, ermöglicht eine tiefere Analyse des thrombotischen Prozesses, wenn auch in einem engen Rahmen. Der Ausschluss oder die Bestätigung der Rolle dieser Fibrinolysehemmer und ihrer gegenseitigen Beziehungen bilden die Grundlage für die ätiologische Interpretation der Thrombogenese bei der untersuchten Krankheit. Die Einstufung einer erhöhten PAI-1-Aktivität durch einige Forscher als Risikofaktor für thromboembolische Gefäßerkrankungen sowie eine Abnahme des Alpha-2-Antiplasminspiegels bei einigen angeborenen Blutungen bestätigen deren Rolle bei Hämostasestörungen. Es wird sogar vorgeschlagen, einen Anstieg des PAI-1-Spiegels zu den Symptomen des polymetabolischen Syndroms zu zählen. Die physiologische Rolle von Alpha-2-Antiplasmin wiederum besteht darin, dass es die Entwicklung des lytischen Zustands, d. h. eine übermäßige unspezifische proteolytische Aktivität von freiem Plasmin im Plasma, verhindert. Der lytische Zustand tritt ein, nachdem die Reserven an Alpha-2-Antiplasmin erschöpft sind, wenn freies Plasmin unter anderem Fibrinogen, Proaccelerin und den Antihämophiliefaktor unspezifisch verdaut. Ausgehend von den diagnostischen Daten wird versucht, therapeutische Schlussfolgerungen zu ziehen, die in experimentellen und klinischen Studien zum Einsatz von Thrombolytika beim ischämischen Schlaganfall münden. Ziel ist es, Fibrinolysehemmer zu neutralisieren, das Medikament direkt an das Gerinnsel zu binden und endogenes Plasminogen zu aktivieren. Gleichzeitig verlängert sich die Thrombinzeit und der FDP-Spiegel steigt an. Unter den Fibrinolytika der ersten Generation: Streptokinase, Urokinase und APSAC (acylierter Streptokinasekomplex mit menschlichem Lys-Plasminogen) gibt es kein Medikament, bei dem nach therapeutischer Verabreichung nicht das Risiko eines lytischen Zustands besteht. Fibrinolytika der ersten Generation mit relativ geringer Affinität zu Fibrin wirken auch auf das im Plasma enthaltene Fibrinogen. Daher sind sie im Vergleich zu Fibrinolytika der zweiten Generation (t-PA, scu-PA) bei der Behandlung des ischämischen Schlaganfalls weniger nützlich. Im Gegensatz zu Streptokinase besitzt Urokinase keine antigenen Eigenschaften, was ihre lokale intraarterielle Anwendung bei ischämischem Schlaganfall fördert. Allerdings führen begrenzte Indikationen und nicht eindeutige Ergebnisse dazu, dass diese Methode auch in ihrer Anwendung keine weite Verbreitung findet. Es gibt jedoch zahlreiche Studien zum therapeutischen Einsatz von t-PA beim ischämischen Schlaganfall. Es hat eine hohe Affinität zu Fibrin. Dieser natürliche Aktivator der Fibrinolyse wird im Körper durch PAI gehemmt. Über seine Kringle-2-Domäne bildet t-PA einen Komplex mit PAI, der dann von Hepatozyten aufgenommen wird. Außerdem wird rt-PA (rekombinanter Gewebeplasminogenaktivator) verwendet, der durch gentechnische Verfahren aus dem Gen des Chromosoms 8 gewonnen wird, das für die Synthese von menschlichem t-PA verantwortlich ist. Es verursacht keine Bildung von Antikörpern. Sowohl t-PA als auch rt-PA sind wichtig, wenn sie unmittelbar nach einem Schlaganfall eingesetzt werden – vorzugsweise innerhalb von 1,5 Stunden.Später steigt das Risiko für Blutungskomplikationen deutlich an. Empfohlene Dosen sind (laut verschiedenen Quellen): 0,35–1,08 mg/kg; 0,6–0,95 mg/kg oder 20–30 MIU rt-PA. T-PA scheint bei intravenöser Verabreichung ein sehr wertvolles Medikament zu sein, seine Verwendung erfordert jedoch einen erheblichen organisatorischen Aufwand und hohe Kosten. In experimentellen Studien eingeführte Fibrinolytika der dritten Generation zeichnen sich durch eine erhöhte Affinität zu Fibrin, eine verlängerte Wirkdauer und Resistenz gegenüber Inhibitoren aus, was zu einer höheren Wirksamkeit und weniger Blutungskomplikationen führt. Hierzu zählen unter anderem:

• r-PA, rekombinanter Plasminogenaktivator, ein Mutant mit einem Molekulargewicht von 39 kD, der von den Rezeptoren der Leber-Endothelzellen nicht erkannt wird,
• rt-PA-NTK – t-PA, an 3 Stellen mutiert, 80-mal resistenter gegen Inaktivierung durch PAI,
• r-Staphylokoagulase (rekombinante Staphylokinase), die mit Plasminogen stöchiometrische 1:1-Komplexe bildet und Plasmin erzeugt. In Abwesenheit von Fibrin wird es im Plasma durch Alpha-2-Antiplasmin gehemmt, wodurch der lytische Zustand verhindert wird. Es ist wirksamer als Streptokinase,
• bat-PA (DSPA-alpha) – Extrakt aus dem Speichel einer Vampirfledermaus, 200-mal selektiver gegenüber Plasminogen als t-PA. Es werden viele Medikamente mit fibrinolytischer Wirkung erforscht, z. B. Proteine, die Chimären aus t-PA und anderen Proteinen bilden, Fibrinolytika, die mit monoklonalen Antikörpern konjugiert sind, die gegen Gerinnselbestandteile gerichtet sind, Hirudin – ein Thrombininhibitor – und andere Enzyme, die aus Blutegelspeichel isoliert werden, wie Hämetin, Destabilase und Ancrode, die aus Viperngift gewonnen werden. Darüber hinaus wurde auf die profibrinolytische Wirkung von Metformin hingewiesen. Auch herkömmliche Schlaganfallbehandlungen, die vor der Einführung der Fibrinolysetherapie eingesetzt wurden, wirken sich auf die Fibrinolyse aus. Tohgi H. et al. zeigten 1993 eine Senkung des PAI-1-Spiegels bei Patienten nach Schlaganfall durch Thrombozytenaggregationshemmer (Ticlopidin 0,2/d oder Acetylsalicylsäure 40 mg/d). Die Wirksamkeit der Verwendung dieser Medikamente wird auch von Członkowska A., 1995, betont.

FIBRINOLYSE UNTER PHYSIOLOGISCHEN BEDINGUNGEN BEI PATIENTEN MIT ISCHEM SCHLAGANFALL.

Rezension des Übersichtsartikels:

Praca lek.med. von Sławomir Graff ist als Übersichtsartikel gedacht. Der Autor erörtert ausführlich die Prozesse der Gerinnung und Fibrinolyse unter physiologischen Bedingungen und die Störungen ihres gegenseitigen Gleichgewichts, die den thrombotischen Veränderungen bei Schlaganfällen zugrunde liegen. Neben der Arteriosklerose wirken auch zahlreiche Erkrankungen anderer Ätiologie prothrombotisch. Eine Hyperkoagulabilität kann bei Diabetes, neoplastischen Prozessen, Leber- und Nierenversagen, Kollagenosen, Polyzythämie und Sichelzellenanämie auftreten. Die Beteiligung hämatologischer Erkrankungen an der Ätiopathogenese ischämischer Schlaganfälle ist relativ selten, diese Möglichkeit sollte jedoch immer in Betracht gezogen werden, insbesondere bei ischämischen Schlaganfällen bei jungen Menschen. Durch gezielte Untersuchungen kann in diesen Fällen eine Diagnose gestellt und ein gezielter Behandlungsversuch unternommen werden. Der Autor diskutiert die Wirkung von Fibrinolytika der ersten, zweiten und dritten Generation.

Die Arbeit wird sorgfältig vorbereitet. Der Autor geht anhand zahlreicher Literaturhinweise ausführlich auf die Problematik der Fibrinolyse ein.
Die Arbeit erfüllt alle Anforderungen an eine Übersichtsarbeit für die II. Vertiefungsrichtung Neurologie.
Dr. med. Danuta Ryglewicz – Neurologin